Υπερπλασία του ενδομητρίου

Εισαγωγή

Το ενδομήτριο βρίσκεται σε μία συνεχή ορμονική αλληλεπίδραση οιστρογόνων και προγεστερόνης, των δύο κυρίαρχων ορμονών του άξονα υποθάλαμος-υπόφυση-ωοθήκες. Τα οιστρογόνα προάγουν τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων και την υπερτροφία του ενδομητρίου κατά το πρώτο 15ήμερο του καταμήνιου κύκλου, ενώ ακολούθως στο δεύτερο 15ήμερο του κύκλου (εκκριτική φάση) γίνεται η αντιρρόπηση του υπερτοφικού ενδομητρίου με τελική απόπτωσή του και εμφάνιση της εμμήνου ρήσεως.
Η μη αντιρροπούμενη αλληλεπίδραση μεταξύ των παραπάνω ορμονών, έχει ως αποτέλεσμα την υπεροιστογοναιμία, με τελικό αποτέλεσμα και σε ότι αφορά το ενδομήτριο την εμφάνιση υπερπλασίας. Η υπερπλασία του ενδομητρίου και ειδικότερα η υπερπλασία με ατυπία αποτελεί προκαρκινική αλλοίωση του ενδομητρίου, η οποία σε κάποιες εκ των περιπτώσεων μπορεί να μετακυλήσει σε καρκίνωμα του ενδομητρίου. Ο συνολικός αριθμός ασθενών με υπερπλασία του ενδομητρίου που καταγράφονται ετησίως στον δυτικό κόσμο ξεπερνούν τις 150.000 γυναίκες.

Προδιαθεσικοί παράγοντες

Οι σημαντικότεροι προδιαθεσικοί παράγοντες της εμφάνισης υπερπλασίας του ενδομητρίου αλλά και του καρκίνου ενδομητρίου, σχετίζονται με την ανεύρεση υπεροιστογοναιμίας. Έτσι ως κυριότερες αιτίες του φαινομένου θεωρούνται:
• Σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών
• Παχυσαρκία
• Υπέρταση
• Σακχαρώδης Διαβήτης
• Ατοκία
• Πρώιμη εμμηναρχή
• Όψιμη εμμηνόπαυση
• Θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης
• Ορμονο-παραγωγικοί όγκοι των ωοθηκών
Το σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών (Polycystic Ovaries, PCO) χαρακτηρίζεται από υπερανδρογονικό περιβάλλον. Το υπερανδρογονικό υπόβαθρο αποτελεί τον άξονα δημιουργίας υπεροιστρογονικού περιβάλλοντος, το οποίο συντηρεί και προάγει την εμφάνιση πολυκυστικών ωοθηκών και του συνδρόμου κατ΄ επέκταση. Αυτό και σε συνδυασμό με την παχυσαρκία που χαρακτηρίζει φαινοτυπικά τις γυναίκες του συνδρόμου, καθώς και η αυξημένη αντίσταση στην ινσουλίνη, με συνοδό υπεργλυκαιμία και Σ. Διαβήτη, αποτελούν το γενικότερο πλαίσιο του μεταβολικού συνδρόμου. Ο συνδυασμός των παραπάνω αποτελούν ίσως το σημαντικότερο υπόβαθρο εμφάνισης υπερπλασίας του ενδομητρίου. Αποτελεί τεκμηριωμένη γνώση το γεγονός ότι γυναίκες με BMI >30Kgr/m2 παρουσιάζουν τετραπλάσιο κίνδυνο ανάπτυξης υπερπλασίας, ενώ ο αντίστοιχος κίνδυνος με BMI>40Kgr/m2 είναι 10πλάσιος.
Η χορήγηση θεραπείας ορμονικής υποκατάστασης (ΘΟΥ) (hormone replacement therapy, HRT), αυξάνει την πιθανότητα ανάπτυξης υπερπλασίας ενδομητρίου. Υπολογίζεται ότι η πιθανότητα αυτή ανέρχεται σε ποσοστό έως και 30% για απλή υπερπλασία του ενδομητρίου, ενώ το αντίστοιχο ποσοστό για υπερπλασία με ατυπία περιορίζεται στο 10%. Αντίθετα όταν η θεραπεία υποκατάστασης αντιρροπείται με την χορήγηση προγεστερόνης τα ποσοστά ανάπτυξης υπερπλασίας με/χωρίς ατυπία είναι μικρότερα του 1%.
Η ταμοξιφένη (ΤΜΧ) τέλος αποτελεί εκλεκτικό τροποποιητή οιστρογονικών υποδοχεών (selective estrogen receptor modulator, SERM), που χρησιμοποιείται για την πρόληψη υποτροπής του χειρουργημένου ορμονο-εξαρτώμενου καρκίνου του μαστού, καθώς και για την πρόληψη εμφάνισης καρκίνου στον έτερο μαστό των ιδίων ασθενών. Η ΤΜΧ καταστέλλει την παραγωγή οιστρογονικών υποδοχέων στο μαστό δρώντας με αυτόν τον τρόπο προστατευτικά. Αντίθετα σε ότι αφορά το ενδομήτριο, λειτουργεί ευοδωτικά, προάγοντας την εμφάνιση των οιστρογονικών υποδοχέων με αποτέλεσμα την εμφάνιση υπερπλασίας του ενδομητρίου σε ποσοστό που ανέρχεται περίπου στο 15%.

Υπερπλασία και καρκινογένεση

Η δημοφιλέστερη ταξινόμηση της υπερπλασίας του ενδομητρίου είναι της Παγκόσμιας Οργάνωσης Υγείας (World Health Organization, WHO). Σύμφωνα με αυτή οι υπερπλασίες του ενδομητρίου διακρίνονται σε:
• απλή υπερπλασία χωρίς ατυπία
• σύνθετη υπερπλασία χωρίς ατυπία
• απλή υπερπλασία με ατυπία
• σύνθετη υπερπλασία με ατυπία

Tα ποσοστά εξαλλαγής σε καρκίνο του ενδομητρίου των παραπάνω υπερπλασιών, όπως καταδείχθηκε από προηγούμενες μελέτες (Kurman 1985), ασθενών που παρακολουθήθηκαν για μεγάλο χρονικό διάστημα (15 έτη) και χωρίς να λάβουν θεραπεία μέχρι αυτής της εμφάνισης καρκίνου ενδομητρίου ήταν: 1%, 3%, 8% και 29% αντίστοιχα. Γίνεται σαφές τόσο από την παραπάνω μελέτη καθώς και από μεταγενέστερες, ότι η υπερπλασία σχετίζεται με την καρκινογένεση του ενδομητρίου. Σε κάθε περίπτωση, φαίνεται ότι η ύπαρξη ατυπίας αποτελεί σημαντικό επιβαρυντικό παράγοντα για την πιθανότητα εξέλιξης της υπερπλασίας σε καρκίνο.

Θεραπεία

Η επιλογή της θεραπείας προσέγγισης της υπερπλασίας του ενδομητρίου εξαρτάται κυρίως από την:
• ύπαρξη ή μη ατυπίας του ενδομητρίου
• ηλικία της ασθενούς
• επιθυμία τεκνοποίησης
• γενική κατάσταση της ασθενούς
Η θεραπεία μπορεί να είναι συντηρητική ή χειρουργική. Σε ότι αφορά την πρώτη συστήνεται κυρίως σε περιπτώσεις γυναικών με υπερπλασία άνευ ατυπίας, ή σε γυναίκες που επιθυμούν διατήρηση της γονιμότητας με/χωρίς ατυπία. Επιπλέον, ασθενείς με παθολογικό ιστορικό (βαριά καρδιο-αναπνευστικά προβλήματα), στις οποίες η χειρουργική επέμβαση είναι δύσκολη, καθιστούν τη φαρμακευτική αγωγή ως θεραπεία πρώτης επιλογής. Η διάγνωση της υπερπλασίας με/χωρίς ατυπία κατά την μετεμμηνοπαυσιακή περίοδο της ζωής, ή η επανεμφάνιση της νόσου μετά από προηγούμενη συντηρητική θεραπεία, αποτελούν περιπτώσεις που κάνουν την επιλογή της συντηρητικής προσέγγισης λιγότερο επιθυμητή.

Συντηρητική αντιμετώπιση

Η συντηρητική αντιμετώπιση της υπερπλασίας του ενδομητρίου περιλαμβάνει κυρίως τις ακόλουθες επιλογές:
• θεραπεία με προγεσταγόνα (συνεχή ή κυκλική)
• αγωνιστές GnRH
• ανταγωνιστές της αρωματάσης
• ανδρογόνα (δαναζόλη)

Τα προγεσταγόνα (οξεική μεγεστρόλη, οξεική μεδροξυπρογεστερόνη, λεβονοργεστρέλη, νορεθιστερόνη), αποτελούν την γνωστότερη και αποτελεσματικότερη φαρμακευτική αγωγή της συντηρητικής αντιμετώπιση της υπερπλασίας του ενδομητρίου. Η προγεστερόνη αντιρροπεί την δράση των οιστρογόνων, καταστέλλει τον πολλαπλασιασμό των αδενικών κυττάρων, καθώς και την αγγειογένεση του στρώματος του ενδομητρίου. Τα παραπάνω έχουν ως αποτέλεσμα την υποστροφή του υπερπλαστικού ενδομητρίου. Ο συνήθης χρόνος χορήγησης της θεραπείας κυμαίνεται από τρείς έως έξη μήνες αναλόγως της βλάβης (με ή χωρίς ατυπία, αντίστοιχα). Η συνήθης επίσης οδός χορήγησης είναι από του στόματος ή μέσω ενδομήτριων σπειραμάτων λεβονογεστρέλης (σπειράματα μήτρας που φέρουν προγεστερόνη η οποία αποδεσμεύεται προοδευτικά). Η από του στόματος χορήγησης προγεστερόνης μπορεί να είναι κυκλική και για 14 ημέρες (από την 10η έως την 24η ημέρα του καταμήνιου κύκλου) σε προεμμηνοπαυσιακές ασθενείς, ενώ σε ασθενείς στη μετεμμηνόπαυση η χορήγηση είναι συνεχής (κάθε ημέρα χωρίς διακοπή). Η απάντηση στη θεραπεία μετά το πέρας της, πρέπει να αξιολογείται με καινούργια βιοψία ενδομητρίου [υστεροσκόπηση, διαγνωστική απόξεση, πλαστικοί καθετήρες βιοψίας ενδομητρίου (pipelle)].
Το ποσοστό υποστροφής της υπερπλασίας για περιπτώσεις χωρίς ατυπία ξεπερνάει το 90%, ενώ ο κίνδυνος εξέλιξης της υπερπλασίας σε καρκίνο ενδομητρίου είναι λιγότερος του 1%. Σε ασθενείς με υπερπλασία με ατυπίες το ποσοστό υποστροφής της νόσου ανέρχεται 75%, επιμονή της νόσου περίπου στο 30%, ενώ σε ποσοστό μέχρι και 14% η υπερπλασία παρά την θεραπεία, μπορεί να μετακυλήσει σε καρκίνο ενδομητρίου.
Η ναυτία, κεφαλαλγία, αίσθημα τάσης μαστών, κοιλιακή δυσφορία (φουσκώματα), μεσοκυκλική αιμόρροια (spotting), αποτελούν τις συνήθεις ανεπιθύμητες επιπλοκές από τη χορήγηση της προγεστερόνης.
Μετά το πέρας επιτυχούς θεραπείας της υπερπλασίας με προγεστερόνη, συστήνεται περιοδικός έλεγχος του ενδομητρίου με διακολπικό υπέρηχο και ενίοτε βιοψία του ενδομητρίου με καθετήρες αναρρόφησης (pipelle), διαδικασία η οποία πραγματοποιείται σε επίπεδο ιατρείου χωρίς αναισθησία (office). To τελευταίο μπορεί να παραληφθεί σε γυναίκες που βρίσκονται στη μετεμμηνοπαυσιακή περίοδο της ζωής τους. Τα παραπάνω κρίνονται απαραίτητα στο πλαίσιο πρώιμης διάγνωσης, τυχόν υποτροπής της υπερπλασίας το ενδομητρίου.

Χειρουργική αντιμετώπιση

Η χειρουργική αντιμετώπιση συστήνεται στις περιπτώσεις υπερπλασίας του ενδομητρίου με/χωρίς ατυπίες μετεμμηνοπαυσιακών κυρίως ασθενών, ή προεμμηνοπαυσιακών ασθενών που όμως δεν επιθυμούν διατήρηση της γονιμότητας. Επίσης, όπως αναφέρθηκε και πρωτύτερα, στις περιπτώσεις όπου μετά από απάντηση της νόσου σε προηγούμενη φαρμακευτική αγωγή (βλ. συντηρητική αντιμετώπιση), παρατηρείται επανεμφάνιση της υπερπλασίας με/χωρίς ατυπίες, η χειρουργική προσέγγιση θεωρείται η θεραπεία εκλογής. Στις μεθόδους χειρουργικής αποκατάστασης της υπερπλασίας του ενδομητρίου περιλαμβάνονται η υστεροσκοπική εκτομή ή εξάχνωση του ενδομητρίου και η υστερεκτομία.
Η εξάχνωση (ablation) ή εκτομή του ενδομητρίου (resection) αποτελούν υστεροσκοπικές τεχνικές (βλ. κεφάλαιο υστεροσκόπηση) ελάχιστα επεμβατικές με υψηλό ποσοστό αποτελεσματικότητα, οι οποίες επιτρέπουν τη δυνατότητα διατήρησης της μήτρας για όσες γυναίκες το επιθυμούν, με το δεδομένο φυσικά της διακοπής της εμμήνου ρήσεως μετά από την επιτυχή εφαρμογή των παραπάνω μεθόδων. Η διενέργειά τους συστήνεται κυρίως σε περιπτώσεις αποτυχίας ή υποτροπής της υπερπλασίας μετά από φαρμακευτική θεραπεία. Η υστερεκτομία με/χωρίς τα εξαρτήματα (λαπαροσκοπική ή λαπαροτομική) αποτελεί την έσχατη θεραπευτική αντιμετώπιση της υπερπλασίας του ενδομητρίου. Σε μετεμμηνοπαυσιακές ασθενείς η υστερεκτομία με συναφαίρεση των εξαρτημάτων (ωοθήκες, σάλπιγγες) αποτελεί ορθή επιλογή. Η αποτελεσματικότητα της υστερεκτομίας στη αντιμετώπιση της υπερπλασίας του ενδομητρίου είναι 100%, κατατάσσοντας ωστόσο την παραπάνω προσέγγιση στις ακρωτηριαστικές θεραπείες της νόσου.